Avec ses six carburateurs Weber 40 DCN, le nouveau moteur était beaucoup plus coupleux à des régimes intermédiaires, bien que sa puissance de sortie maximale soit atteinte à 8 000 tr/min. En raison de la modification des réglementations de sécurité américaines, la production de ce modèle n’a duré que 18 mois, pendant lesquels 280 unités ont été construites. La 275 GTB4 Berlinetta a pris la relève de la 275 GTB, la principale différence entre les deux modèles résidant dans le moteur V12 à quatre arbres à cames en tête, deux par rangée. Elle a été présentée au Salon de l’automobile de Paris de 1966 et sa production s’est poursuivie jusqu’en mars 1968. Les 330 unités construites sur cette période portaient les numéros de châssis 09007 à 11069. La 275 GTB/4 était pratiquement identique aux modèles à deux arbres à cames à « nez long ». Une seule différence pouvait être observée sans soulever le capot : la 275 GTB/4 se distinguait en effet par un bossage central courant sur toute la longueur du capot. Cette caractéristique ne doit pas être confondue avec la section centrale légèrement surélevée aperçue sur le capot de véhicules à deux arbres à cames plus anciens. Comme pour ces derniers, la carrosserie était conçue par Pininfarina et fabriquée par Scaglietti, généralement en acier avec des portes, un capot et un coffre en aluminium, même si quelques exemplaires ont reçu une carrosserie entièrement en aluminium. Les carrosseries étaient montées sur un châssis d’un empattement de 2 400 mm portant la référence 596. Tous les châssis étaient numérotés selon la séquence de chiffres impairs des routières. Le châssis était pratiquement identique à celui des véhicules à deux arbres à cames, la modification de la référence étant due à des différences mineures dans la disposition de la transmission. Comme son prédécesseur, le modèle à quatre arbres à cames était disponible pour la conduite à gauche ou à droite. Des jantes alliage à 10 trous étaient installées en série (avec la possibilité de choisir en option des jantes à rayon Borrani pendant toute la période de production), retenues par un papillon central. Les modèles destinés aux marchés européens étaient équipés de feux arrière ronds avec des clignotants orange dans la partie supérieure et d’un réflecteur rond central. Les modèles destinés au marché américain présentaient quant à eux des feux arrière rouges avec un réflecteur rectangulaire horizontal au centre.

Le moteur (référence 266), dont les dimensions et la disposition de base étaient similaires à celles du moteur à deux arbres à cames de la 275 GTB, était équipé de nouvelles culasses avec deux arbres à cames en tête par rangée. Il conservait une cylindrée de 3 286 cc avec un rapport alésage/course de 77 x 58,8 mm et les bougies étaient placées entre les arbres à cames.

L’autre différence majeure résidait dans l’utilisation d’un système de lubrification à carter sec. Avec six carburateurs Weber 40 DCN9, 17 ou 18 et un distributeur à deux bobines monté à l’arrière, le moteur développait 300 bhp. Il transmettait la puissance via un arbre placé dans un tube d’arbre de transmission (dont les derniers modèles avec deux arbres à cames ont également été équipés) qui tournait à la vitesse du moteur à une boîte de vitesses à 5 rapports indépendante sur le cadre du châssis, puis via des arbres de transmission aux roues arrière à suspension indépendante dotée des mêmes triangles et ressorts hélicoïdaux que le modèle 275 GTB à deux arbres à cames.

Aucun véhicule de compétition n’a été conçu pour ce modèle, mais de nombreux clients ont utilisé le moteur routier légèrement modifié lors de différents événements, davantage pour le plaisir que pour la victoire.