Con sus seis carburadores Weber 40 DCN, el nuevo motor tenía más par a medio régimen, mientras que la potencia máxima la alcanzaba a 8.000 rpm. A causa de la introducción de la nueva normativa de seguridad estadounidense, este modelo sólo se mantuvo en producción durante un año y medio, periodo en el que se construyeron 280 unidades. El 275 GTB4 berlinetta sustituyó al 275 GTB. La diferencia principal fue que el motor V12 estaba equipado con cuatro árboles de levas en cabeza, dos por cada bancada de cilindros. Se mostró por primera vez en el Salón del Automóvil de París de 1966, y se mantuvo en producción hasta marzo de 1968. Durante este periodo se fabricaron 330 unidades, con un intervalo en los números de chasis que iba del 09007 al 11069. Desde el punto de vista estético, el 275 GTB/4 era prácticamente idéntico a los modelos de “morro largo” y dos árboles de levas, salvo por la elevación del capó que era la única característica que los distinguía. El perfil de dicho capó tenía un abultamiento central de delante a atrás en el 275 GTB/4. Esta particularidad no se debe confundir con la amplia sección central realzada que se podía ver en el capó de los primeros coches con dos árboles de levas. Como en el modelo biárbol, la carrocería diseñada por Pininfarina era construida por Scaglietti, normalmente en acero y con las puertas, capó y portón de aluminio, aunque unos pocos ejemplares se hicieron por completo en aluminio. Las carrocerías se montaban sobre un chasis con una distancia entre ejes de 2.400 mm, con el código de referencia interno 596. Todos estuvieron numerados siguiendo la secuencia de cifras impares típica de los coches de carretera. El chasis era prácticamente idéntico al de los modelos de dos árboles de levas y el cambio en el código se debía a unas pequeñas diferencias en el esquema del tren de rodaje. Como su antecesor, el vehículo con cuatro árboles de levas estuvo disponible tanto con volante a la izquierda como a la derecha. Las llantas de serie eran de aleación con diez orificios, y durante todo el periodo de producción se ofrecieron opcionalmente las llantas Borrani de radios, fijadas con una tuerca central en forma de estrella de tres puntas. Los coches para el mercado europeo tenían unos pilotos circulares con la parte superior naranja para los intermitentes, y contaban con un reflector también circular en el centro. En los vehículos destinados a Estados Unidos los pilotos eran completamente rojos, con la parte reflentante del centro rectangular y colocada horizontalmente.

Las dimensiones básicas y el diseño del motor eran similares al de dos árboles de levas del 275 GTB, pero con unas nuevas culatas de doble árbol por bancada de cilindros. El código de referencia interno era 226, y se mantenía la cilindrada de 3.286 cc, con un diámetro por carrera de 77 mm x 58,8 mm y las bujías ubicadas entre los árboles de levas. La otra diferencia fundamental era el sistema de lubricación por cárter seco. La alimentación se realizaba mediante una batería de seis carburadores Weber 40 DCN9, 17 ó 18. Llevaba una doble bobina y un sistema de encendido con el distribuidor montado por detrás del motor. Desarrollaba 300 CV. Como en los últimos modelos biárbol, la potencia se pasaba a la caja de cambios de cinco velocidades tipo transaxle a través de un árbol de transmisión, insertado en un tubular, que giraba a las mismas revoluciones que el motor. El soporte del cambio era independiente del bastidor del chasis. De la caja de cambios se enviaba la fuerza a las ruedas traseras mediante sendos palieres. La suspensión posterior independiente contaba con los mismos muelles helicoidales y brazos oscilantes usados en los modelos 275 GTB biárbol. No se construyeron versiones de competición de este modelo, aunque algunos clientes utilizaron coches de carretera ligeramente modificados en diversos eventos, más por placer personal que por buscar la victoria.